En 1349, le Dauphiné devint propriété de la couronne de France. Une nouvelle ère commença pour Nyons.
La construction du pont sur l’Eygues fut entreprise vers 1390.

C’est vers cette époque, que la peste déferla sur la région due à l’absence d’hygiène de la population. Mais ce furent les juifs qui allaient être considérés comme coupables et accusés d'avoir empoisonné les puits et fontaines.
Ces juifs faisaient beaucoup de commerce à Nyons, et on les enfermait la nuit dans un ghetto situé rue de la Liberté, rue Juiverie et place aux Herbes. Ceux qui ne parvinrent pas à s’enfuir, furent massacrés par la population. Sans eux, la peste fît néanmoins son retour, vers 1630….

Vivant maintenant sous le régime monarchique, les Nyonsais avaient de plus en plus de mal à faire respecter leurs privilèges.

En 1612, le gouverneur de Nyons racheta les privilèges des Nyonsais, et fut en lutte permanente avec les habitants. Il fit construire la citadelle sur les hauteurs de la rive gauche de l’Eygues en 1587, qui fut démoli sous l’ordre de louis XIII en 1633.