En 406, les invasions barbares de tribus Germaniques annonçaient le déclin de l’empire Romain. Plusieurs villages furent mis à feu et à sang : St Paul Trois Châteaux, Nyons, Vaison.

Après les Vandales, ce fut les Burgondes (ou Bourguignons) qui arrivèrent et eurent la permission de s’installer dans les terres situées entre le Rhône, les Alpes et la Durance.
Peuple d’agriculteurs, ils s’intégrèrent très bien avec la population locale, et donnèrent un nouvel essor à Nyons.
Au VIe siècle, 4 autres invasions vinrent troublée la vie des Nyonsais.

Vers 520, l’abbaye ligure à Saint May et la colonie des religieuses de l’évêque d’Arles, Césaire, furent fondées.

Les barbares se convertirent alors au Christianisme, une société nouvelle était créée. Une paix durable s’installa sur la région jusqu’en 734, où les Sarrasins envahirent la région. Après en être chassé, ils revinrent en 840 semant la terreur, le sang et réduisant la Provence à l’état de désert. C’est 973 que Guillaume Ier, Comte de Provence, délivra la région de ces envahisseurs.